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孔武有力的夏侯武（甄子丹 饰）曾是佛山武馆合一门的弟子，当年他争强好胜，在香港担任教官时与他人比武，结果失手将对方打死最终锒铛入狱。三年后的某天，闹市街头发生一宗离奇车祸，死者似乎在车祸前就被武功高强之人残忍杀害。夏侯武在狱中看到该新闻，心知在此背后有一场针对武林中人的猎杀正有条不紊地展开。他强烈要求面见重案组总督察陆玄心（杨采妮 饰），由于言中接下来命案的遇害者，终于取得陆督察的信任，得以协助警方办案。与此同时，先天残疾却练得一身绝技的封于修（王宝强 饰）四处挑战隐于闹市的高手，更在获胜后将他们无情杀害。
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20世纪90年代，中国一个偏僻落后的山村。在利益驱动下村民不惜卖血赚钱，却也将世纪绝症艾滋感染上身，生命以秒计算。老柱柱（陶泽如 饰）的长子赵齐全（濮存晰 饰），天良丧尽，他作为“血头”成为村里最先富起来的人，为此牺牲村民乃至家人也不悔改。心怀愧疚的老柱柱将染病并受到歧视的村民集中到废弃的小学统一照顾，一同前往的还有他的次子赵得意（郭富城 饰）。无人垂怜的死亡孤岛，病者在生命最后一刻还在心中贪欲的驱使下钩心斗角，令人全然看不到半点希望。在此期间，得意和堂兄弟小海（蔡国庆 饰）的媳妇琴琴（章子怡 饰）惺惺相惜，到互生爱意。本就饱受歧视的二人，此刻更成为背叛了全世界的恶人生命一点点流逝，他们依旧全力奔跑，追逐渺小易逝的可悲幸福…… ©豆瓣
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2001年4月28日晚，衡州市毗临闹市区的范光胡同巷口突发枪案，市公安局主管刑侦的副局长徐国庆（石兆琪饰）接报匆匆赶到现场。警方在调查过程中发现受害人吴天背景极其复杂，与许多人恩怨极深。徐国庆经过分析案情，预感这是一起涉及黑势力团伙恩怨的仇杀事件。警方展开全面追捕，循江湖恩怨抓捕了一批横行衡州的黑团伙成员，可是都并非“4·28”枪案的幕后杀手。与此同时，“4·28”枪案的制造者刘华强（孙红雷饰）正在加紧筹划实施他的罪恶计划。衡州市某房地产公司老总李丽（江珊饰）听闻吴天被杀的消息心中惊悸万分，约刘华强见面。为了妹妹李梅（刘威葳饰）的安全，李丽提出要带李梅走，但被李梅拒绝。正在警方的调查工作一筹莫展之际，刘华强又把罪恶的目光瞄准了下一个目标。警匪之间的追捕与反追捕，复仇与阻止复仇的较量由此展开。
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深夜，一阵枪声划破长空，摩托车后座上的杀手连续射击，黑道人物吕焕和他贴身保镖身中数弹，当场毙命…… 吕焕是黑道上的一哥，他在道上纵横多年，各个帮派基本上都买他的面子…… 杀手经过了精心策划，作案手法干脆利落。刑警队长邹天明赶到现场，只提取到了几枚史密斯维林手枪弹壳，因是深夜，周围也无目击者…… 吕焕的亲弟吕东和他的军师董宏兵决定沿用黑道上的解决办法，告诉手下人不与警方合作，自己解决争端，决计报复…… 吕东几年前曾被邹天明怀疑雇凶杀死其情妇黄小丽的丈夫，但终因关键证据的缺失而无法追究。邹天明至今还保留着现场提取的一枚弹壳，那是史密斯维森手枪的专用弹壳…… 某夜总会发生枪战，吴建军和其手下数人受伤，一人当场死亡，开枪人趁乱而逃…… 警方来到医院找吴建军录口供时，吴建军却秘密出院，两日后，吴建军和他的马仔在千进而之外的疗养院被枪杀……
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继曼谷、纽约之后，东京再出大案。唐人街神探唐仁（王宝强饰）、秦风（刘昊然饰）受侦探野田昊（妻夫木聪饰）的邀请前往破案。“CRIMASTER世界侦探排行榜”中的侦探们闻讯后也齐聚东京，加入挑战，而排名第一Q的现身，让这个大案更加扑朔迷离，一场亚洲最强神探之间的较量即将爆笑展开……