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话说故事发生在五百年前的大明朝，巍巍京师，人头攒动，摩肩接踵，好一派盛世繁华的景象。在京城一隅经营着一家天和医馆，馆主陈幕禅（杨皓宇饰）以专治疑难杂症而享誉京城，但是他却有一个不为人知的身份，那就是西厂的特务。某天，陈幕禅突然失踪，志愿成为御医的学徒朱一品（陈赫饰）得到一个关系重大的卷轴。家庭变故让大小姐陈安安（张子萱饰）伤心不已，而卷轴的出现则让一品、师兄弟赵布祝（佟磊饰）、陈安安卷入了前所未有的风波中来。分别隶属东厂和西厂的两大高手杨宇轩（王传君饰）和柳若馨（姜妍饰）相继潜入天和医馆，在钩心斗角、尔虞我诈的同时，也衍生出一段有一段剪不清理还乱的儿女情长戏码……
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时尚杂志编辑周小辉（周渝民饰）天赋才华，入职三年就坐上了副主编职位，却引发一手培养提拔他的杂志主编Alex（谭咏麟饰）嫉妒。Alex耍手腕逼迫周小辉辞职，不甘心的周小辉试图带领手下精英另立门户，然而，只有一个不靠谱的编辑助理以及整天一身运动服、毫无时尚气质的素颜干物女英红（徐若瑄饰）愿意追随。周小辉说服了好友——煤老板之子武阳（乔任梁饰）出资，又召集了以拍摄时尚大片为梦想的农村土鳖摄影师（王太利饰）等人组成新团队，创办新刊与老东家对垒。然而，这群乌合之众组成的团队既不专业又不靠谱，作为精英的周小辉再怎么努力，还是难以在圈中立足。就在周小辉绝望之际，英红的意外表现却唤起他的灵感，为杂志的定位找到方向。在团队成员的共同努力下，周小辉的理想在众人追寻梦想的过程中一点点实现……
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20世纪80年代，三个怀有热情和梦想的年轻人在高等学府燕京大学的校园内相遇，从此展开了他们长达三十年的友谊和梦想征途。出生于留学世家的孟晓骏（邓超饰）渴望站在美国的土地上改变世界，浪漫自由的王阳（佟大为饰）尽情享受改革开放初期那蓬勃激昂的青春气息，曾两次高考落榜的农村青年成冬青（黄晓明饰）以晓骏为目标努力求学，并收获了美好的爱情。然而三个好友最终只有晓骏获得美国签证，现实和梦想的巨大差距让冬青和王阳倍受打击。偶然机缘，被开除公职的冬青在王阳的帮助下办起了英语培训学校，开始品尝到成功的喜悦。在美国发展不顺的晓骏回国，并加入学校，无疑推动三个好友朝着梦想迈进了一大步。只是随着成功的降临，他们的友情也开始承受严峻的考验……
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影片围绕一宗波云诡谲的“鬼楼杀人案”展开，讲述警察甄小火前往调查时遭遇的一桩又一桩险象环生、扑朔迷离的诡事。民国晚年，时局动荡，民生飘摇，屡有少女遭红衣女鬼劫持失踪，失踪少女陈尸鬼宅之中，脚上都穿着诡异的红色绣花鞋。警局中人避之不及，唯有青年女警甄小火，不信鬼神之说，坚持追查此案。随着深入调查，一件件扑朔迷离的案件浮出水面。
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胡八一、王胖子和大金牙被村民编造的绣花鞋的故事所骗，前往陕西古蓝县。水路艰险，胡八一挺身让众人脱险。在招待所幸遇陈瞎子提醒，得以逃脱村民圈套。三人无意掉入“龙岭迷窟”遭蝙蝠袭击，发现身上长出红斑，决定在王大爷家修整，遇到同样来找红斑根源的shirley杨，并听闻了鹧鸪哨和了尘大师寻找雮尘珠的英勇故事。几人决心寻找雮尘珠，陈瞎子告诉他们“内藏眢”就在此地。村民故技重施，威胁胡八一等人寻找钱财，两拨人马前往洞穴，遭到蜘蛛袭击，被困暗阁，但大家齐心协力，化险为夷，最终进入了“棋盘”机关，众人协作，找到了龙骨天书，逃出洞穴，准备前往云南继续解密“红斑”。