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生死离别，红颜薄命。告别了命途乖离的姐姐，袁之华（周迅饰）带着些许落寞的心情和丈夫以及姐姐的儿子晨晨踏上归途。临走的时候，她从外甥女睦睦（邓恩熙饰）手中接过一封邀请函，这是姐姐袁之南初中同学会的邀请。在久别重逢的老友欢聚环境中，被众人当作之南的之华无法坦然道出姐姐去世的事实。她选择先行离去，途中却又与姐妹俩的旧相识尹川（秦昊饰）重逢。在此之后，之华以姐姐的名义给尹川写信，重温青葱时代的记忆。与此同时，待在老家的睦睦和之华的女儿飒然（张子枫饰）接到了尹川的来信，出于对母亲过往的好奇，她们以稚嫩的笔触写了回信。喧嚣匆忙的电子时代，两代人分出三地，重绘他们逝去的岁月人生……
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美若天仙的许金凌（孙俪饰）拥有绝赞琴艺，传说她曾和一位神仙学琴，其琴声可以让听者毫无掩饰说出心声。金凌所在的赵府为女儿的婚事大宴宾朋，但是高傲的金凌当众让专横跋扈的赵夫人（郭德纲饰）出丑。赵夫人恼羞成怒，将其下嫁给丑陋不堪、穷困潦倒的毛大龙（林雪饰）。毛大龙和义弟毛松（郑伊健饰）相依为命，新婚当夜，金凌窥探毛松的心事，发现自己似乎在十八年前和他有一段未了因缘。与此同时，花花公子施文胜（郑中基饰）觊觎金凌的美貌，与表姐赵夫人暗中勾结，合谋给毛大龙下套。哥哥被抓，嫂嫂被抢，万念俱灰的毛松决心赴死，却在危急关头遇见两个外星人，他的命运由此发生转变……
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干劲十足的乐坛天后J（容祖儿饰），每天马不停蹄地穿梭各类型工作，生活忙得喘不过气。当脱下华丽舞衣，卸下妆容后身心累得一片空白。但对事业充满斗心的她仍希望努力拓展国内市场，令事业再创高峰。在认识了盲人按摩师胡明（胡歌饰）之后，对生活燃起爱火，对繁忙的工作开始疏离厌倦，经纪人Man（杜汶泽饰）为保住J的天后位置，激烈反对。R（林欣彤饰）一夜成名成为乐坛新贵，更被视为威胁J的实力新人，对演艺圈的奢靡复杂生活，既向往又惶恐，但却渐与平凡低薪的男友K（陈家乐饰）距离越来越远，无法再维系这段感情……左右她们命运的经纪人Man，利用种种卑鄙的手段，让J和R，从名不经传的爱唱歌的平凡女子，将她们培养成乐坛天后和天才新人，两个原本纯粹喜欢唱歌的女子，命运交错，经历数段刻骨感情的磨炼，重新确认自己的声音，找到自己的爱情。
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新城仁和医院，护士张淑梅被质疑用错药导致病人死亡被迫离开岗位，4岁女儿被人贩拐，张淑梅精神恍惚两年后被车祸夺去生命。美籍华裔外科专家庄恕为追查30年前母亲张淑梅的事故真相找寻走失的妹妹来到新城仁和医院。当年死者的女儿陆晨曦士师从傅博文成长为胸外科主治医生，却因反感利益为先屡次得罪胸外科主任扬帆被调至急诊。是庄恕屡次把技能过硬的陆晨曦重新带回胸外手术台。朝夕相处中，庄恕的医术让陆晨曦惊叹，对患者的周到考虑也让陆晨曦反思，二人渐生情愫，最终，庄恕找回了妹妹，也在陆晨曦的协助下还原了当年母亲当年事故的真相。